Quase todos os dias de trabalho se passam, inicialmente, fora do hospital, em aberturas do género cold open, com pessoas anónimas a ter um ou vários sintomas de uma doença tratada em cada um desses episódios. House e a sua equipe iniciam o diagnóstico diferencial de um paciente apenas quando o diagnóstico do mesmo falha nos outros hospitais ou durante situações de urgência de Plainsboro, tornando os casos complexos. Apesar de serem raras, as doenças são reais. Os sintomas conhecidos são enunciados e escritos no quadro branco em que no mesmo são deliberadas várias doenças ou outros sintomas que vão surgindo. Como House gosta de mostrar aos outros que tem razão, recorre muitas vezes ao Método socrático. No início de cada tratamento, é muito frequente os médicos associarem um sintoma a uma doença vulgar como lupus, cancro ou infecção.
É muito comum também haver discussões entre House e Dr. Foreman, pois este o-acha um convencido e um "estupor manipulador". Às vezes, os sintomas não são bem definidos porque os pacientes escondem ou simplesmente mentem levando o Dr. House a utilizar muitas vezes a frase "Toda a gente mente / Todo mundo mente" (Everybody lies) corroborando muitas vezes com a frase "os sintomas nunca mentem" (The symptoms never lie). Dadas as teorias de House serem extremamente controversas, as autorizações para as suas práticas são muitas vezes banidas pela diretora, a Dr.ª Lisa Cuddy, sobretudo quando envolvem altos riscos e, por vezes, faltas de ética. No entanto, o médico consegue através da chantagem ou de apostas, contrariar as decisões de Cuddy.
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